MD, prof. Lobanova E.G., Ph.D. Tšekalina N.D.

Insuliin (ladina keeles insula - saareke) on valgu-peptiidhormoon, mida toodavad pankreas Langerhansi saarte β-rakud. P-rakkude füsioloogilistes tingimustes moodustub insuliin preproinsuliinist, üheahelalisest prekursorvalgust, mis koosneb 110 aminohappejäägist. Pärast ülekandmist karmi endoplasmaatilise retikulumi membraani kaudu lõhustatakse preproinsuliinist 24 aminohappest koosnev signaalpeptiid ja moodustub proinsuliin. Golgi aparaadis olev pikk proinsuliini ahel on pakitud graanulitesse, kus hüdrolüüs lõhustab neli aluselist aminohappejääki, moodustades insuliini ja C-terminaalse peptiidi (C-peptiidi füsioloogiline funktsioon pole teada)..

Insuliini molekul koosneb kahest polüpeptiidahelast. Üks neist sisaldab 21 aminohappejääki (ahel A), teine ​​- 30 aminohappejääki (ahel B). Ahelad on ühendatud kahe disulfiidsilla abil. Kolmas disulfiidsild moodustub ahelas A. Insuliini molekuli kogu molekulmass on umbes 5700. Insuliini aminohappelist järjestust peetakse konserveerituks. Enamikul liikidel on üks insuliini geen, mis kodeerib ühte valku. Erandiks on rotid ja hiired (neil on kaks insuliinigeeni), nad toodavad kahte insuliini, mis erinevad B-ahela kahe aminohappejäägi poolest.

Insuliini esmane struktuur erinevatel bioloogilistel liikidel, sh. ja erinevatel imetajatel on mõnevõrra erinev. Iniminsuliini struktuurile on kõige lähemal seainsuliin, mis erineb iniminsuliinist ühe aminohappe poolest (selle B-ahelas on treoniini aminohappejäägi asemel alaniinijääk). Veise insuliin erineb iniminsuliinist kolme aminohappejäägi poolest.

Ajalooline viide. 1921. aastal eraldasid Toronto Ülikooli John J. R. McLeodi laboris töötavad Frederick G. Bunting ja Charles G. Best pankrease ekstrakti (hiljem leiti, et see sisaldab amorfset insuliini), mis alandas koertel vere glükoosisisaldust. eksperimentaalse diabeediga. 1922. aastal manustati esimesele diabeedihaigele, 14-aastasele Leonard Thompsonile pankreaseekstrakt, mis päästis tema elu. 1923. aastal töötas James B. Collip välja kõhunäärmest sekreteeritud ekstrakti puhastamise meetodi, mis võimaldas hiljem sigade ja veiste pankreasest saada aktiivseid ekstrakte, andes reprodutseeritavad tulemused. 1923. aastal pälvisid Bunting ja McLeod insuliini avastamise eest Nobeli füsioloogia- või meditsiinipreemia. Aastal 1926 said J. Abel ja V. Du Vigno kristallvormis insuliini. 1939. aastal kiitis insuliini esmakordselt heaks FDA (Toidu- ja Ravimiamet). Frederick Sanger dešifreeris täielikult insuliini aminohappejärjestuse (1949–1954). 1958. aastal anti Sangerile Nobeli preemia valkude, eriti insuliini struktuuri dešifreerimise eest tehtud töö eest. 1963. aastal sünteesiti tehisinsuliin. Esimese rekombinantse iniminsuliini kiitis FDA heaks 1982. aastal. Ultra-lühitoimeline insuliini analoog (lisproinsuliin) kiitis FDA heaks 1996. aastal..

Toimemehhanism. Insuliini toime realiseerimisel mängib juhtivat rolli selle vastastikmõju raku plasmamembraanil paiknevate spetsiifiliste retseptoritega ja insuliiniretseptori kompleksi moodustumine. Koos insuliiniretseptoriga siseneb insuliin rakku, kus see mõjutab rakuvalkude fosforüülimist ja käivitab arvukaid rakusiseseid reaktsioone.

Imetajatel leidub insuliiniretseptoreid peaaegu kõigil rakkudel - nii klassikalistel insuliini märklaudrakkudel (hepatotsüüdid, müotsüüdid, lipotsüüdid) kui ka vere-, aju- ja sugunäärmerakkudel. Retseptorite arv erinevatel rakkudel on vahemikus 40 (erütrotsüüdid) kuni 300 tuhandeni (hepatotsüüdid ja lipotsüüdid). Insuliiniretseptorit sünteesitakse ja laguneb pidevalt, poolväärtusaeg on 7-12 tundi.

Insuliiniretseptor on suur transmembraanne glükoproteiin, mis koosneb kahest a-alaühikust molekulmassiga 135 kDa (kumbki sisaldab 719 või 731 aminohappejääki, sõltuvalt mRNA splaissimisest) ja kahest β-alaühikust molekulmassiga 95 kDa (kumbki 620 aminohappejääki). Allüksused on omavahel ühendatud disulfiidsidemetega ja moodustavad heterotetrameerse β-α-α-β struktuuri. Alfa-subühikud paiknevad rakuväliselt ja sisaldavad insuliini siduvaid saite, olles retseptori äratundmisosa. Beeta-subühikud moodustavad transmembraani domeeni, omavad türosiinikinaasi aktiivsust ja täidavad signaali muundamise funktsiooni. Insuliini seondumine insuliiniretseptori a-subühikutega põhjustab β-subühikute türosiinikinaasi aktiivsuse stimuleerimise nende türosiinijääkide autofosforüülimise, α, β-heterodimeeride agregatsiooni ja hormoon-retseptori komplekside kiire sisestamise kaudu. Aktiveeritud insuliiniretseptor käivitab biokeemiliste reaktsioonide kaskaadi, sh. raku sees olevate teiste valkude fosforüülimine. Esimene neist reaktsioonidest on nelja valgu, mida nimetatakse insuliiniretseptori substraatideks, IRS-1, IRS-2, IRS-3 ja IRS-4 fosforüülimine.

Insuliini farmakoloogiline toime. Insuliin mõjutab peaaegu kõiki elundeid ja kudesid. Kuid selle peamised sihtmärgid on maks, lihased ja rasvkude..

Endogeenne insuliin on kõige olulisem süsivesikute ainevahetuse regulaator, eksogeenne insuliin on spetsiifiline suhkrut vähendav aine. Insuliini mõju süsivesikute metabolismile on tingitud asjaolust, et see suurendab glükoosi transporti läbi rakumembraani ja selle kasutamist kudedes, soodustab glükoosi muundumist maksas glükogeeniks. Samuti pärsib insuliin endogeense glükoosi tootmist, pärssides glükogenolüüsi (glükogeeni lagunemine glükoosiks) ja glükoneogeneesi (glükoosi süntees mitte-süsivesikutest, näiteks aminohapetest, rasvhapetest). Lisaks hüpoglükeemilisele toimele on insuliinil veel mitmeid toimeid.

Insuliini mõju rasvade metabolismile avaldub lipolüüsi pärssimises, mis viib vabade rasvhapete verevarustuse vähenemiseni. Insuliin häirib ketokehade teket organismis. Insuliin suurendab rasvhapete sünteesi ja nende järgnevat esterdamist.

Insuliin osaleb valkude ainevahetuses: see suurendab aminohapete transporti läbi rakumembraani, stimuleerib peptiidide sünteesi, vähendab kudede valgu tarbimist, pärsib aminohapete muundumist ketohapeteks.

Insuliini toimimisega kaasneb mitmete ensüümide aktiveerimine või pärssimine: stimuleeritakse glükogeeni süntetaasi, püruvaadi dehüdrogenaasi, heksokinaasi, inhibeeritakse lipaase (nii rasvkoe hüdrolüüsivad lipiidid kui ka lipoproteiini lipaas, mis vähendab vereseerumi "hägustumist" pärast rasvarikka toidu tarbimist).

Pankrease poolt insuliini biosünteesi ja sekretsiooni füsioloogilises reguleerimises mängib peamist rolli glükoosi kontsentratsioon veres: selle sisalduse suurenemisega insuliini sekretsioon suureneb, vähenemisega aeglustub. Lisaks glükoosile mõjutavad insuliini sekretsiooni elektrolüüdid (eriti Ca 2+ ioonid), aminohapped (sh leutsiin ja arginiin), glükagoon, somatostatiin.

Farmakokineetika. Insuliinipreparaate manustatakse subkutaanselt, intramuskulaarselt või intravenoosselt (intravenoosselt manustatakse ainult lühitoimelisi insuliini ja ainult koos diabeetilise prekoomi ja koomaga). Te ei saa sisestada insuliini suspensiooni / suspensiooni. Süstitud insuliini temperatuur peaks olema toatemperatuuril, sest külm insuliin imendub aeglasemalt. Kliinilises praktikas on optimaalseim viis insuliini pidevaks raviks subkutaanne manustamine.

Imendumise täielikkus ja insuliini toime algus sõltuvad süstekohast (tavaliselt süstitakse insuliini kõhu, reide, tuharatesse, õlavarredesse), annusest (süstitud insuliini maht), insuliini kontsentratsioonist preparaadis jne..

Insuliini imendumise kiirus verre SC süstekohast sõltub paljudest teguritest - insuliini tüübist, süstekohast, kohalikust verevoolu kiirusest, kohalikust lihaste aktiivsusest, süstitud insuliini kogusest (ühte kohta on soovitatav süstida kuni 12-16 U ravimit). Kiireim viis insuliini verre sisenemiseks kõhu eesmise seina nahaaluskoest, aeglasemalt - õlast, reie esiosast ja veelgi aeglasemalt - subkapulaarsest ja tuharast. Selle põhjuseks on loetletud piirkondade nahaaluse rasvkoe vaskularisatsiooni aste. Insuliini toimeprofiil võib märkimisväärselt kõikuda nii erinevate inimeste kui sama inimese seas..

Veres seondub insuliin alfa- ja beeta-globuliinidega, tavaliselt 5–25%, kuid seondumine võib ravi ajal seerumi antikehade ilmnemise tõttu suureneda (eksogeense insuliini antikehade tootmine viib insuliiniresistentsuseni; kaasaegsete kõrgpuhastatud ravimite kasutamisel tekib insuliiniresistentsus harva ). T1/2 verest on vähem kui 10 min. Suurem osa vereringesse sisenevast insuliinist laguneb maksas ja neerudes proteolüütiliselt. See eritub organismist kiiresti neerude (60%) ja maksa (40%) kaudu; vähem kui 1,5% eritub uriiniga muutumatul kujul.

Praegu kasutatavad insuliinipreparaadid erinevad mitmel viisil, sh. päritoluallika, toime kestuse, lahuse pH (happeline ja neutraalne), säilitusainete (fenool, kresool, fenoolkresool, metüülparabeen) olemasolu, insuliini kontsentratsioon - 40, 80, 100, 200, 500 U / ml.

Klassifikatsioon. Insuliinid klassifitseeritakse tavaliselt päritolu (veise, sea, inimese ja inimese insuliini analoogid) ja toime kestuse järgi.

Sõltuvalt tootmisallikatest eristatakse loomset päritolu insuliini (peamiselt seainsuliini preparaadid), poolsünteetilisi iniminsuliinipreparaate (saadud seainsuliinist ensümaatilise muundamise meetodil), geenitehnoloogilisi iniminsuliini preparaate (DNA rekombinantne, saadud geenitehnoloogia meetodil).

Meditsiiniliseks kasutamiseks saadi insuliini varem peamiselt veiste, seejärel sigade kõhunäärmest, arvestades, et seainsuliin on iniminsuliinile lähemal. Kuna veiseinsuliin, mis erineb iniminsuliinist kolme aminohappe poolest, põhjustab sageli allergilisi reaktsioone, siis tänapäeval seda praktiliselt ei kasutata. Sealiha insuliin, mis erineb iniminsuliinist ühe aminohappe poolest, põhjustab vähem tõenäolisi allergilisi reaktsioone. Ebapiisava puhastamise korral võivad insuliinravimid sisaldada lisandeid (proinsuliin, glükagoon, somatostatiin, valgud, polüpeptiidid), mis võivad põhjustada erinevaid kõrvalreaktsioone. Kaasaegsed tehnoloogiad võimaldavad saada puhastatud (monopeak - kromatograafiliselt puhastatud, eraldades insuliini "piik"), kõrgelt puhastatud (monokomponendilised) ja kristalliseeritud insuliinipreparaadid. Loomset päritolu insuliinipreparaatidest eelistatakse sigade kõhunäärmest saadud monopoolset insuliini. Geenitehnoloogiliste meetoditega saadud insuliin vastab täielikult iniminsuliini aminohappelisele koostisele.

Insuliini aktiivsus määratakse bioloogilise meetodi abil (võime vähendada küülikute vere glükoosisisaldust) või füüsikalis-keemilise meetodi abil (elektroforeesi abil paberil või kromatograafia abil paberil). Üks toimeühik ehk rahvusvaheline ühik on 0,04082 mg kristalse insuliini aktiivsus. Inimese kõhunääre sisaldab kuni 8 mg insuliini (umbes 200 U).

Vastavalt toime kestusele jagunevad insuliinipreparaadid lühitoimelisteks ja ülilühitoimelisteks ravimiteks - need imiteerivad pankrease poolt insuliini normaalset füsioloogilist sekretsiooni vastusena stimulatsioonile, keskmise kestusega ja pika toimeajaga ravimitele - simuleerivad basaalinsuliini (taust) ja ka kombineeritud ravimeid (ühendavad mõlemad toimingud)..

Eristatakse järgmisi rühmi:

Ultralühikese toimega insuliinid (hüpoglükeemiline toime avaldub 10–20 minutit pärast subkutaanset manustamist, toime tipp saabub keskmiselt 1–3 tunni pärast, toime kestus on 3–5 tundi):

- insuliin lispro (Humalog);

- aspartinsuliin (NovoRapid Penfill, NovoRapid FlexPen);

- glulisiininsuliin (Apidra).

Lühitoimelised insuliinid (toime algab tavaliselt 30–60 minutit; maksimaalne toime 2–4 tunni pärast; toime kestus kuni 6–8 tundi):

- lahustuv insuliin [inimese geenitehnoloogia] (Actrapid HM, Gensulin R, Rinsulin R, Humulin Regular);

- insuliinis lahustuv [inimese poolsünteetiline] (Biogulin R, Humodar R);

- lahustuv insuliin [sea ühekomponentne] (Actrapid MS, Monodar, Monosuinsulin MK).

Toimeainet prolongeeritult vabastavad insuliinipreparaadid - hõlmavad keskmise ja pika toimega ravimeid.

Keskmise toimeajaga insuliinid (algavad 1,5–2 tunni pärast; tipp saabub 3–12 tunni pärast; kestus 8–12 tundi):

- insuliin-isofaan [inimese geenitehnoloogia] (Biosulin N, Gansulin N, Gensulin N, Insuman Bazal GT, Insuran NPH, Protafan NM, Rinsulin NPH, Humulin NPH);

- insuliinisofaan [inimese poolsünteetiline] (Biogulin N, Humodar B);

- insuliini isofaan [sea monokomponent] (Monodar B, Protafan MS);

- insuliini-tsingiühendi suspensioon (Monotard MS).

Pika toimeajaga insuliinid (algavad 4-8 tunni pärast; tipp 8-18 tunni pärast; kogukestus 20-30 tundi):

- glargiininsuliin (Lantus);

- detemirinsuliin (Levemir Penfill, Levemir FlexPen).

Kombineeritud toimega insuliinipreparaadid (kahefaasilised ravimid) (hüpoglükeemiline toime algab 30 minutit pärast SC manustamist, saavutab maksimumi 2-8 tunni pärast ja kestab kuni 18-20 tundi):

- kahefaasiline insuliin [inimese poolsünteetiline] (Biogulin 70/30, Humodar K25);

- kahefaasiline insuliin [inimese geenitehnoloogia] (Gansulin30R, Gensulin M 30, Insuman Comb 25 GT, Mikstard 30 NM, Humulin M3);

- kahefaasiline aspartinsuliin (NovoMix 30 Penfill, NovoMix 30 FlexPen).

Eriti lühitoimelised insuliinid on iniminsuliini analoogid. On teada, et pankrease β-rakkudes endogeenne insuliin, samuti toodetud lühitoimelistes insuliinilahustes sisalduvad hormoonimolekulid polümeriseeruvad ja on heksameerid. Subkutaansel manustamisel imenduvad heksameersed vormid aeglaselt ja hormooni maksimaalset kontsentratsiooni veres, mis on sarnane tervislikule inimesele pärast söömist, ei saa luua. Esimene insuliini lühitoimeline analoog, mis imendub nahaaluskoest 3 korda kiiremini kui iniminsuliin, oli insuliin lispro. Insuliin lispro on inimese insuliini derivaat, mis saadakse insuliinimolekuli kahe aminohappejäägi (lüsiin ja proliin B-ahela 28. ja 29. positsioonis) ümberkorraldamisel. Insuliini molekuli modifitseerimine häirib heksameeride moodustumist ja tagab ravimi kiire voolamise verre. Peaaegu kohe pärast nahaalust manustamist kudedes dissotsieeruvad insuliin lispro molekulid heksameeridena kiiresti monomeerideks ja sisenevad vereringesse. Teine insuliini analoog, insuliin aspart, loodi asendades B28 proliin negatiivselt laetud aspargiinhappega. Nagu insuliin lispro, laguneb see pärast s / c manustamist kiiresti ka monomeerideks. Insuliinglulisiinis soodustab kiiremat imendumist ka inimese insuliini aminohappe asparagiini asendamine asendis B3 lüsiini ja lüsiini asendis B29 glutamiinhappega. Eriti lühitoimelisi insuliini analooge võib manustada vahetult enne või pärast sööki.

Lühitoimelised insuliinid (neid nimetatakse ka lahustuvateks insuliinideks) on puhverlahused, mille pH on neutraalne (6,6–8,0). Need on ette nähtud subkutaanseks, harvemini - intramuskulaarseks süstimiseks. Vajadusel manustatakse neid ka intravenoosselt. Neil on kiire ja suhteliselt lühike hüpoglükeemiline toime. Mõju pärast nahaalust süstimist toimub 15–20 minuti jooksul, maksimaalselt saavutab 2 tunni pärast; kogu toime kestus on umbes 6 tundi. Neid kasutatakse peamiselt haiglas patsiendile vajaliku insuliiniannuse kehtestamise ajal, samuti kui on vaja kiiret (kiiret) toimet - diabeetilises koomas ja prekoomis. I.v. sissejuhatusega T.1/2 on 5 minutit, seetõttu süstitakse diabeetilise ketoatsidoosse kooma korral insuliini intravenoosselt. Lühitoimelisi insuliinipreparaate kasutatakse ka anaboolsete ainetena ja neid määratakse tavaliselt väikestes annustes (4–8 RÜ 1-2 korda päevas)..

Keskmise toimeajaga insuliinid on vähem lahustuvad, imenduvad nahaaluskoest aeglasemalt, mille tulemusena neil on pikem toime. Nende ravimite pikaajaline toime saavutatakse spetsiaalse pikendaja - protamiini (isofaan, protafaan, basaal) või tsingi - olemasolul. Insuliini imendumise aeglustumine tsingiinsuliini ühendi suspensiooni sisaldavates preparaatides on tingitud tsinkkristallide olemasolust. NPH-insuliin (Hagedorni neutraalne protamiin või isofaan) on suspensioon, mis koosneb insuliinist ja protamiinist (protamiin, kalapiimast eraldatud valk) stöhhiomeetrilises vahekorras.

Pika toimega insuliinide hulka kuulub insuliin glargiin, iniminsuliini analoog, mis on saadud DNA rekombinantse tehnoloogia abil - see on esimene insuliinipreparaat, millel pole väljendunud toimepiiki. Glargiininsuliin saadakse insuliini molekuli kahe modifikatsiooni abil: asendamine A-ahela 21. asendis (asparagiin) glütsiiniga ja kahe arginiinijäägi lisamine B-ahela C-otsa. Ravim on selge lahus, mille pH on 4. Happeline pH stabiliseerib insuliinheksameere ja tagab ravimi pikaajalise ja prognoositava imendumise nahaalusest koest. Happelise pH tõttu ei saa glargiin-insuliini kombineerida lühitoimeliste insuliinidega, mille pH on neutraalne. Glargiininsuliini üksikannus tagab 24-tunnise piigivaba glükeemilise kontrolli. Enamikul insuliinipreparaatidest on nn. Toime "tipp", mida täheldatakse siis, kui insuliini kontsentratsioon veres saavutab maksimumi. Glargiininsuliin ei saavuta haripunkti, kuna see vabaneb verre suhteliselt püsiva kiirusega.

Pika toimeajaga insuliinipreparaadid on saadaval erinevates ravimvormides, millel on erineva kestusega (10 kuni 36 tundi) hüpoglükeemiline toime. Pikaajaline toime võimaldab teil vähendada igapäevaste süstide arvu. Neid toodetakse tavaliselt suspensioonide kujul, mida manustatakse ainult subkutaanselt või intramuskulaarselt. Diabeetilises koomas ja prekomatoossetes seisundites toimeainet prolongeeritult vabastavaid ravimeid ei kasutata.

Kombineeritud insuliinipreparaadid on suspensioonid, mis koosnevad lühikese toimega neutraalsest lahustuvast insuliinist ja insuliini-isofaanist (keskmise kestusega) teatud proportsioonides. See erineva toimeajaga insuliinide kombinatsioon ühes ravimis võimaldab patsiendil päästa patsienti kahe süsti eest, kui ravimeid kasutatakse eraldi..

Näidustused. Peamine näidustus insuliini kasutamiseks on I tüüpi suhkurtõbi, kuid teatud tingimustel on see ette nähtud ka II tüüpi suhkurtõve, sh. resistentsusega suukaudsete hüpoglükeemiliste ainete suhtes, raskete kaasuvate haigustega, kirurgiliste sekkumiste ettevalmistamiseks, diabeetiline kooma, rasedatel diabeediga. Lühitoimelisi insuliini kasutatakse mitte ainult suhkruhaiguse, vaid ka mõnede teiste patoloogiliste protsesside korral, näiteks üldise kurnatuse (anaboolse ainena), furunkuloosi, türeotoksikoosi, maohaiguste (atoonia, gastroptoos), kroonilise hepatiidi, maksatsirroosi algvormide korral., samuti mõnede vaimuhaiguste korral (suurte insuliiniannuste kasutuselevõtt - nn hüpoglükeemiline kooma); seda kasutatakse mõnikord ägeda südamepuudulikkuse raviks kasutatavate "polariseerivate" lahuste komponendina.

Insuliin on suhkruhaiguse peamine spetsiifiline ravi. Diabeedi ravi viiakse läbi vastavalt välja töötatud skeemidele, kasutades erineva toimeajaga insuliinipreparaate. Ravimi valik sõltub haiguse kulgu raskusest ja omadustest, patsiendi üldisest seisundist ning ravimi hüpoglükeemilise toime tekkimise kiirusest ja kestusest..

Kõiki insuliinipreparaate kasutatakse vastavalt dieedirežiimi kohustuslikule järgimisele, piirates toidu energiasisaldust (1700 kuni 3000 kcal).

Insuliini annuse määramisel juhinduvad nad tühja kõhu glükeemia tasemest ja päeva jooksul, samuti glükoosuria tasemest päevasel ajal. Annuse lõplik valik viiakse läbi hüperglükeemia, glükoosuria vähendamise, samuti patsiendi üldise seisundi kontrolli all..

Vastunäidustused. Insuliin on vastunäidustatud hüpoglükeemiaga (nt insuliinoom) esinevate haiguste ja seisundite korral, maksa, pankrease, neerude, mao- ja kaksteistsõrmiksoole haavandite, dekompenseeritud südamerike, ägeda koronaarpuudulikkuse ja mõnede muude haiguste korral..

Rakendamine raseduse ajal. Peamine ravim suhkurtõve raviks raseduse ajal on insuliinravi, mis viiakse läbi range järelevalve all. I tüüpi diabeedi korral jätkatakse insuliinravi. II tüüpi diabeedi korral tühistatakse suukaudsed hüpoglükeemilised ained ja viiakse läbi dieediteraapia.

Gestatsiooniline diabeet (raseduse ajal diabeet) on süsivesikute ainevahetushäire, mis esmakordselt ilmneb raseduse ajal. Gestatsiooniline diabeet on seotud perinataalse suremuse suurenenud riskiga, kaasasündinud väärarengute esinemissagedusega ja diabeedi progresseerumise riskiga 5–10 aastat pärast sünnitust. Rasedusdiabeedi ravi algab dieetraviga. Kui dieediteraapia on ebaefektiivne, kasutatakse insuliini.

Olemasoleva või rasedusdiabeediga patsientide puhul on oluline säilitada piisav metaboolne regulatsioon kogu raseduse vältel. Insuliinivajadus võib raseduse esimesel trimestril väheneda ja II - III trimestril suureneda. Sünnituse ajal ja vahetult pärast seda võib insuliinivajadus järsult väheneda (hüpoglükeemia risk suureneb). Nendes tingimustes on vere glükoosisisalduse hoolikas jälgimine hädavajalik..

Insuliin ei ületa platsentaarbarjääri. Ema insuliini antikehad insuliini suhtes läbivad platsentat ja põhjustavad tõenäoliselt eritatava insuliini neutraliseerimisega lootel hüperglükeemiat. Teisest küljest võib insuliini-antikeha komplekside soovimatu dissotsiatsioon põhjustada lootel või vastsündinul hüperinsulineemiat ja hüpoglükeemiat. On näidatud, et üleminekuga veise / sea insuliinipreparaatidelt monokomponendilistele preparaatidele kaasneb antikeha tiitri vähenemine. Sellega seoses on raseduse ajal soovitatav kasutada ainult inimese insuliinipreparaate..

Insuliini analooge (nagu teisi hiljuti välja töötatud ravimeid) kasutatakse raseduse ajal ettevaatusega, kuigi kahjulike mõjude kohta pole usaldusväärseid tõendeid. Vastavalt FDA (Toidu- ja Ravimiamet) üldtunnustatud soovitustele, mis määravad raseduse ajal ravimite kasutamise võimaluse, liigitatakse lootele avalduvad insuliinipreparaadid kategooriasse B (loomade paljunemise uuringus ei ilmnenud kahjulikku mõju lootele, kuid piisavad ja rangelt kontrollitud uuringud rasedatel) naisi ei ole läbi viidud) või C-kategooriasse (loomade reproduktsiooniuuringud on näidanud kahjulikku mõju lootele ning piisavaid ja rangelt kontrollitud uuringuid rasedatel ei ole läbi viidud, kuid rasedate naiste uimastite kasutamisega seotud võimalik kasu võib selle kasutamist õigustada võimalik risk). Seega kuulub lisproinsuliin B klassi ning aspartinsuliin ja glargiininsuliin C klassi.

Insuliinravi komplikatsioonid. Hüpoglükeemia. Liiga suurte annuste kasutuselevõtt, samuti vähene süsivesikute tarbimine koos toiduga võib põhjustada soovimatu hüpoglükeemilise seisundi, võib areneda hüpoglükeemiline kooma koos teadvuse kaotusega, krambid ja südametegevuse pärssimine. Hüpoglükeemia võib areneda ka täiendavate tegurite toimel, mis suurendavad insuliinitundlikkust (nt neerupealiste puudulikkus, hüpopituitarism) või suurendavad kudedes glükoosi omastamist (treening).

Hüpoglükeemia varajased sümptomid, mis on suures osas seotud sümpaatilise närvisüsteemi aktiveerimisega (adrenergilised sümptomid), on tahhükardia, külm higi, värinad koos parasümpaatilise süsteemi aktiveerimisega - tugev nälg, iiveldus ja kipitustunne huultel ja keeles. Hüpoglükeemia esimeste sümptomite ilmnemisel on vaja kiireloomulisi meetmeid: patsient peab jooma magusat teed või sööma paar tükki suhkrut. Hüpoglükeemilises koomas süstitakse veeni 40% glükoosilahust koguses 20–40 ml, kuni patsient tuleb koomast välja (tavaliselt mitte üle 100 ml). Hüpoglükeemiat saate leevendada ka glükagooni intramuskulaarse või nahaaluse manustamisega.

Kehakaalu suurenemine insuliinravi ajal on seotud glükosuuria elimineerimisega, toidu tegeliku kalorisisalduse suurenemisega, söögiisu suurenemisega ja lipogeneesi stimuleerimisega insuliini toimel. Hea toitumise põhimõtteid järgides saab seda kõrvaltoimet vältida..

Kaasaegsete kõrgpuhastatud hormoonpreparaatide (eriti geneetiliselt muundatud iniminsuliini preparaatide) kasutamine viib suhteliselt harva insuliiniresistentsuse ja allergianähtuste tekkeni, kuid sellised juhtumid pole välistatud. Ägeda allergilise reaktsiooni tekkimine nõuab viivitamatut desensibiliseerivat ravi ja ravimite asendamist. Kui veise / sea insuliinipreparaatidele tekib reaktsioon, tuleb need asendada iniminsuliinipreparaatidega. Kohalikud ja süsteemsed reaktsioonid (sügelus, lokaalne või süsteemne lööve, nahaaluste sõlmede moodustumine süstekohas) on seotud insuliini ebapiisava puhastamisega lisanditest või veise- või seainsuliini kasutamisega, mis erineb aminohappejärjestuses inimese omast.

Kõige tavalisemad allergilised reaktsioonid on IgE antikehade vahendatud nahareaktsioonid. Harva täheldatakse süsteemseid allergilisi reaktsioone, samuti IgG antikehade vahendatud insuliiniresistentsust.

Nägemispuue. Silma mööduvad murdumisvead tekivad insuliinravi alguses ja mööduvad iseenesest 2-3 nädala pärast.

Turse. Ravi esimestel nädalatel tekib jalgade mööduv turse ka vedeliku retentsiooni tõttu kehas, nn. insuliini ödeem.

Kohalike reaktsioonide hulka kuulub lipodüstroofia korduvate süstide kohas (harvaesinev komplikatsioon). Eraldage lipoatroofia (nahaaluste rasvaladestuste kadumine) ja lipohüpertroofia (nahaaluse rasva ladestumise suurenemine). Need kaks olekut on erinevat laadi. Lipoatroofiat, immunoloogilist reaktsiooni, mis on peamiselt põhjustatud halvasti puhastatud loomse päritoluga insuliini preparaatide sisseviimisest, praegu praktiliselt ei leita. Lipohüpertroofia areneb ka siis, kui kasutatakse kõrgelt puhastatud iniminsuliini preparaate, mis võib ilmneda nii süstimistehnika rikkumise korral (külmpreparaat, alkoholi sattumine naha alla) kui ka preparaadi enda kohaliku anaboolse toime tõttu. Lipohüpertroofia tekitab kosmeetilise defekti, mis on patsientide probleem. Lisaks on selle defekti tõttu häiritud ravimi imendumine. Lipohüpertroofia tekkimise vältimiseks on soovitatav süstekohti pidevalt muuta ühe piirkonna sees, jättes kahe punktsiooni vahele vähemalt 1 cm vahemaa.

Võib esineda lokaalseid reaktsioone, nagu valu süstekohal.

Koostoimed. Insuliinipreparaate saab omavahel kombineerida.

Paljud ravimid võivad põhjustada hüpo- või hüperglükeemiat või muuta diabeediga patsiendi reaktsiooni ravile. Tuleb kaaluda koostoimeid, mis on võimalik insuliini samaaegsel kasutamisel teiste ravimitega. Alfa-adrenoblokaatorid ja beeta-adrenergilised agonistid suurendavad endogeense insuliini sekretsiooni ja suurendavad ravimi toimet. Insuliini hüpoglükeemilist toimet tugevdavad suukaudsed hüpoglükeemilised ained, salitsülaadid, MAO inhibiitorid (sh furasolidoon, prokarbasiin, selegiliin), AKE inhibiitorid, bromokriptiin, oktreotiid, sulfoonamiidid, anaboolsed steroidid (eriti oksandroloon, metrogeenid ja kudede tundlikkus) glükagoonini, mis põhjustab hüpoglükeemiat, eriti insuliiniresistentsuse korral; vajalikuks võib osutuda insuliini annuse vähendamine), somatostatiini analoogid, guanetidiin, disopüramiid, klofibraat, ketokonasool, liitiumpreparaadid, mebendasool, pentamidiin, püridoksiin, propoksüfeen, fenüülbutoksinetasoon,, liitiumpreparaadid, kaltsiumipreparaadid, tetratsükliinid. Klorokiin, kinidiin, kiniin vähendavad insuliini lagunemist ja võivad suurendada vere insuliini kontsentratsiooni ja suurendada hüpoglükeemia riski.

Süsinikanhüdraasi inhibiitorid (eriti atsetasoolamiid), stimuleerides pankrease β-rakke, soodustavad insuliini vabanemist ning suurendavad retseptorite ja kudede tundlikkust insuliini suhtes; kuigi nende ravimite samaaegne kasutamine insuliiniga võib suurendada hüpoglükeemilist toimet, võib mõju olla ettearvamatu.

Mitmed ravimid põhjustavad tervetel inimestel hüperglükeemiat ja süvendavad suhkurtõvega patsientidel haiguse kulgu. Insuliini hüpoglükeemilist toimet nõrgendavad: retroviirusevastased ravimid, asparaginaas, suukaudsed hormonaalsed rasestumisvastased vahendid, glükokortikoidid, diureetikumid (tiasiid, etakrüülhape), hepariin, H antagonistid2-retseptorid, sulfiinpürasoon, tritsüklilised antidepressandid, dobutamiin, isoniasiid, kaltsitoniin, niatsiin, sümpatomimeetikumid, danasool, klonidiin, CCA, diasoksiid, morfiin, fenütoiin, somatotropiin, kilpnäärmehormoonid, fenotiasiini derivaadid, nikotiin, etanool.

Glükokortikoididel ja adrenaliinil on insuliini vastupidine toime perifeersetele kudedele. Seega võib süsteemsete glükokortikoidide pikaajaline kasutamine põhjustada hüperglükeemiat kuni suhkurtõveni (steroidne diabeet), mis võib esineda umbes 14% -l patsientidest, kes võtavad süsteemseid kortikosteroide mitu nädalat või kui pikaajaliselt kasutatakse paikselt kasutatavaid kortikosteroide. Mõned ravimid pärsivad insuliini sekretsiooni otse (fenütoiin, klonidiin, diltiaseem) või vähendavad kaaliumivarusid (diureetikumid). Kilpnäärmehormoonid kiirendavad insuliini ainevahetust.

Beetablokaatorid, suukaudsed hüpoglükeemilised ained, glükokortikoidid, etanool, salitsülaadid mõjutavad kõige sagedamini insuliini toimet.

Etanool pärsib maksa glükoneogeneesi. Seda efekti täheldatakse kõigil inimestel. Sellega seoses tuleb meeles pidada, et alkohoolsete jookide kuritarvitamine insuliinravi taustal võib põhjustada raske hüpoglükeemilise seisundi tekkimist. Toiduga tarbitavad väikesed alkoholi kogused tavaliselt probleeme ei tekita.

Beetablokaatorid võivad pärssida insuliini sekretsiooni, muuta süsivesikute ainevahetust ja suurendada perifeerset insuliiniresistentsust, mis põhjustab hüperglükeemiat. Kuid need võivad pärssida ka katehhoolamiinide toimet glükoneogeneesile ja glükogenolüüsile, mis on seotud suhkurtõvega patsientidel raskete hüpoglükeemiliste reaktsioonide riskiga. Pealegi võib iga beetablokaator varjata vere glükoosisisalduse (sh värisemine, südamepekslemine) vähenemisest põhjustatud adrenergilisi sümptomeid, häirides seeläbi patsiendi hüpoglükeemia õigeaegset äratundmist. Selektiivne beeta1-adrenergilised blokaatorid (sealhulgas ässbutolool, atenolool, beetaksolool, bisoprolool, metoprolool) avaldavad neid toimeid vähemal määral.

Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid ja salitsülaadid suurtes annustes pärsivad prostaglandiin E (mis pärsib endogeense insuliini sekretsiooni) sünteesi ja suurendavad seeläbi insuliini basaalset sekretsiooni, suurendavad pankrease β-rakkude tundlikkust glükoosi suhtes; hüpoglükeemiline toime samaaegsel kasutamisel võib vajada MSPVA-de või salitsülaatide ja / või insuliini annuse kohandamist, eriti pikaajalisel ühisel kasutamisel.

Praegu toodetakse märkimisväärne arv insuliinipreparaate, sh. saadud loomade kõhunäärmest ja sünteesitud geenitehnoloogia abil. Insuliinravi jaoks valitud ravimid on geneetiliselt muundatud kõrge puhtusastmega iniminsuliinid, millel on minimaalne antigeensus (immunogeenne aktiivsus), samuti iniminsuliini analoogid.

Insuliinipreparaate toodetakse klaasviaalides, mis on hermeetiliselt suletud alumiiniumvaltsiga kummikorgiga, spetsiaalsetes nn. insuliinisüstlad või süstlapliiatsid. Süstlapliiatsite kasutamisel on preparaadid spetsiaalsetes kolbampulliviaalides (penfill).

Arendatakse intranasaalset insuliini ja suukaudseid insuliinipreparaate. Kui insuliin kombineeritakse detergendiga ja seda manustatakse aerosoolina nina limaskestale, saavutatakse efektiivne plasmatase sama kiiresti kui IV boolusega. Intranasaalsed ja suukaudsed insuliinipreparaadid on väljatöötamisel või kliinilistes uuringutes.

Põhi- ja kliiniline farmakoloogia / Toim. B.G. Katzunga; per. inglise keelest. toim. E.E. Zvartau: kahes köites - M.-SPb.: Binom-Nevski murre, 1998. - T. 2. - S. 181-194.

Balabolkin M.I., Klebanova E.M., Kreminskaya V.M. Diabeet: diagnoosimise ja ravi tänapäevased aspektid / arst; toim. G.L. Võškovski. -2005.- M.: RLS-2005, 2004.- 960 lk. (Venemaa radari ravimite seeria register).

Balabolkin M.I., Petunina N.A., Telnova M.E., Klebanova E.M., Antonova K.V. Insuliinravi roll suhkruhaiguse kompenseerimisel // RMZh.- 2007.- T. 15.- Nr. 27 (308). - Lk 2072-2077.

Vinogradov V.M., Katkova E.B., Mukhin E.A. Farmakoloogia koos ravimvormiga / Toim. V.M. Vinogradov. - 4. väljaanne, Rev. - SPb.: SpetsLit, 2006. - S. 684-692.

Kliiniline farmakoloogia vastavalt Goodmanile ja Gilmanile / Toim. toim. A.G. Gilman, toim. J. Hardman ja L. Limberd. Per. inglise keelest - M.: Praktika, 2006. - S. 1286-1305.

Maškovski M.D. Ravimid: kahes köites - 14. väljaanne - M.: New Wave, 2000.- T. 2.- S. 13-17.

Mihhailov I.B. Arsti kliinilise farmakoloogia käsiraamat: juhend arstidele. - SPb.: Foliant, 2001. - Lk 562-570.

Endokriinsüsteemi haiguste ja ainevahetushäirete ratsionaalne farmakoteraapia: Ruk. praktiseerivatele arstidele / I.I. Dedov, G.A. Melnitšenko, E.N. Andreeva, S.D. Arapova ja teised; kokku. toim. I.I. Dedova, G.A. Melnitšenko. - M.: Litterra, 2006. - S. 30-39. (Ratsionaalne farmakoteraapia: ser. Juhised praktikutele; 12. kd).

Venemaa Patsiendi ravimite register / Toim. G.L. Võškovski. - M.: RLS-2006, 2005.- S. 68-72.

Sergeev P.V., Shimanovsky N.L., Petrov V.I. Füsioloogiliselt aktiivsete ainete retseptorid: monograafia. - M.-Volgograd: Seitse tuult, 1999. - S. 497-504.

Ravimite föderaalsed juhised (ravimsüsteem) / Toim. A.G. Tšutšalin, Yu.B. Belousov, V.V. Jasnetsova. - Väljaanne. VIII.- M.: ECHO, 2007.- S. 354-363.

Kharkevich D.A. Farmakoloogia: õpik. - 7. väljaanne, parandatud. ja lisaks - M.: Geotar-Medicine, 2003. - S. 433-438.

USP teabe väljastamine. V. 1. - 23. väljaanne - Micromedex, Inc., USA, 2003. - lk 1546-1569.

Insuliin

Insuliin, mis sai oma nime pankrease saarte (ladina keeles insula - saar) nime järgi, oli esimene valk, mille esmase struktuuri avaldas 1954. aastal F. Sanger (vt 1. peatükk). Puhtal kujul saadi insuliin 1922. aastal pärast selle avastamist pankrease saarte ekstraktides F. Buntingi ja C. Besti poolt. 51 aminohappejääki sisaldav insuliinimolekul koosneb kahest polüpeptiidahelast, mis on ühendatud kahes punktis disulfiidsildade abil. Insuliini ja selle lähteaine proinsuliini struktuur on toodud 1. peatükis (vt joonis 1.14). Praegu on tavapärane tähistada 21-liikmelist peptiidi A-insuliini ahela ja 30 aminohappejääki sisaldava peptiidi B-ahela järgi. Lisaks on paljudes laborites läbi viidud insuliini keemiline süntees. Iniminsuliinile on struktuurilt lähim seainsuliin, mille B-ahelas on alaniini treoniini asemel asendis 30.

Erinevate loomade insuliini aminohapete järjestuses ei ole olulisi erinevusi. Insuliinid erinevad A-ahela aminohappelise koostise poolest positsioonides 8-10.

Kaasaegsete kontseptsioonide kohaselt viiakse insuliini biosüntees läbi pankrease saarte β-rakkudes selle prekursori prekursorist, mille esmakordselt isoleeris D. Steiner 1966. Praegu pole selgitatud mitte ainult proinsuliini esmast struktuuri, vaid ka selle keemiline süntees (vt joonis 1.14).... Proinsuliini esindab üks polüpeptiidahel, mis sisaldab 84 aminohappejääki; sellel puudub bioloogiline, s.t. hormonaalne, aktiivsus. Proinsuliini sünteesi kohaks peetakse pankrease saarte β-rakkude mikrosoomifraktsiooni; mitteaktiivse proinsuliini muundamine aktiivseks insuliiniks (sünteesi kõige olulisem osa) toimub siis, kui proinsuliin liigub ribosoomidest sekretoorseteks graanuliteks osalise proteolüüsi teel (33 aminohappejääki sisaldava peptiidi või ühenduspeptiidi ehk C-peptiidi lõhustamine peptiidi polüpeptiidahela C-otsast). ). C-peptiidi pikkus ja primaarstruktuur on erinevates loomaliikides suuremad kui insuliini A ja B ahelate järjestused. Leiti, et insuliini algne eelkäija on preproinsuliin, mis sisaldab lisaks proinsuliinile ka selle nn liider- või signaaljärjestust N-otsas, mis koosneb 23 aminohappejäägist; kui moodustub proinsuliini molekul, lõhustab selle signaalpeptiidi spetsiaalne peptidaas. Lisaks läbib proinsuliini molekul osalise proteolüüsi ja trüpsiinilaadse proteinaasi toimel lõhustatakse peptiidi C N- ja C-otsast kaks aluselist aminohapet - vastavalt dipeptiidid Arg - Arg ja Lys - Arg (vt joonis 1.14). Ensüümide olemust ja selle olulise bioloogilise protsessi - aktiivse insuliini molekuli moodustumise - peenmehhanisme pole siiski lõplikult selgitatud..

Proinsuliinist sünteesitud insuliin võib eksisteerida mitmel kujul, mis erinevad bioloogiliste, immunoloogiliste ja füüsikalis-keemiliste omaduste poolest. Insuliinil on kaks vormi: 1) vaba, mis interakteerub kristalse insuliini jaoks saadud antikehadega ja stimuleerib glükoosi imendumist lihas- ja rasvkoes; 2) seotud, antikehadega mitte reageeriv ja aktiivne ainult rasvkoe vastu. Praegu on insuliini seotud vormi olemasolu tõestatud ja selle lokaliseerimine on kindlaks tehtud vereseerumi valgufraktsioonides, eriti transferriinide ja a-globuliinide valdkonnas. Seotud insuliini molekulmass on vahemikus 60 000 kuni 100 000. Lisaks sellele on nn insuliini vorm A, mis erineb kahest eelmisest mitmete füüsikalis-keemiliste ja bioloogiliste omaduste poolest, vahepositsiooni ja ilmneb vastusena organismi kiirele ja kiirele vajadusele insuliini järele..

Insuliini sünteesi füsioloogilises regulatsioonis mängib domineerivat rolli glükoosi kontsentratsioon veres. Seega põhjustab vere glükoosisisalduse suurenemine insuliini sekretsiooni suurenemist pankrease saartel ja selle sisu vähenemine aeglustab vastupidi insuliini sekretsiooni. Seda tagasisidekontrolli nähtust peetakse vere glükoosisisalduse reguleerimise üheks olulisemaks mehhanismiks. Insuliini sekretsiooni mõjutavad ka elektrolüüdid (eriti kaltsiumiioonid), aminohapped, glükagoon ja sekretiin. Esitatakse tõendid tsüklaasisüsteemi rolli kohta insuliini sekretsioonis. Eeldatakse, et glükoos toimib adenülaatsüklaasi aktiveerimise signaalina ja selles süsteemis moodustunud cAMP toimib signaalina insuliini sekretsioonile..

Insuliini ebapiisava sekretsiooni (täpsemalt ebapiisava sünteesi) korral tekib konkreetne haigus - suhkurtõbi (vt 10. peatükk). Lisaks kliiniliselt tuvastatavatele sümptomitele (polüuuria, polüdipsia ja polüfaagia) iseloomustavad suhkurtõbe ka mitmed spetsiifilised metaboolsed häired. Niisiis tekib patsientidel hüperglükeemia (vere glükoosisisalduse tõus) ja glükosuuria (glükoosi eritumine uriiniga, kus see tavaliselt puudub). Ainevahetushäirete hulka kuuluvad ka glükogeeni suurenenud lagunemine maksas ja lihastes, valkude ja rasvade biosünteesi aeglustumine, glükoosi oksüdeerumise kiiruse vähenemine kudedes, negatiivse lämmastiku tasakaalu areng, kolesterooli ja teiste vere lipiidide taseme tõus. Diabeedi korral suureneb depoo rasvade mobilisatsioon, süsivesikute süntees aminohapetest (glükoneogenees) ja ketoonkehade liigne süntees (ketonuuria). Pärast insuliini manustamist patsientidele kaovad kõik ülaltoodud häired reeglina, kuid hormooni toime on ajaliselt piiratud, seetõttu on vaja seda pidevalt süstida. Diabeedi korral on kliinilised sümptomid ja ainevahetushäired seletatavad mitte ainult insuliini sünteesi puudumisega. On saadud tõendeid selle kohta, et suhkurtõve teises vormis, nn insuliiniresistentses, esineb ka molekulaarseid defekte: eelkõige insuliini struktuuri halvenemine või proinsuliini ensümaatilise muundumise insuliiniks rikkumine. Selle diabeedivormi areng põhineb sageli sihtrakkude võime kadumisel seonduda insuliini molekuliga, mille süntees on häiritud, või mutantsete retseptorite sünteesil (vt allpool)..

Katseloomadel põhjustab insuliini manustamine hüpoglükeemiat (vere glükoosisisalduse langus), lihaste glükogeenivarude suurenemist, anaboolsete protsesside suurenemist ja glükoosi ärakasutamise määra suurenemist kudedes. Lisaks on insuliinil kaudne mõju vee ja mineraalide ainevahetusele..

Insuliini toimemehhanismi pole lõplikult dešifreeritud, hoolimata tohututest tõenditest, mis viitavad insuliini ja ainevahetusprotsesside vahelise tiheda ja otsese seose olemasolule organismis. "Ühtse" teooria kohaselt põhjustab insuliini kogu mõju selle mõju glükoosi metabolismile ensüümi heksokinaasi kaudu. Uued eksperimentaalsed andmed näitavad, et insuliiniprotsesside, nagu ioonide ja aminohapete transport, translatsioon ja valgusüntees, geeniekspressioon jne, võimendamine ja stimuleerimine on sõltumatud. See oli insuliini toimemehhanismide eeldamise aluseks..

Joonis: 8.1. Insuliini retseptor (skeem). Kaks α-ahelat rakumembraani välispinnal ja kaks transmembraanset β-ahelat. Insuliini seondumine a-ahelatega käivitab β-ahelates toimuva türosiinijäägi autofosforüülimise; aktiivne türosiinikinaasi domeen on seejärel seotud tsütosoolis olevate mitteaktiivsete sihtvalkude fosforüülimisega.

Praegu on peaaegu kõigi proteiinhormoonide, sealhulgas insuliini primaarse toime kõige tõenäolisem membraani lokaliseerimine. On saadud tõendeid spetsiifilise insuliiniretseptori olemasolu kohta peaaegu kõigi keharakkude plasmamembraanil, samuti insuliiniretseptori kompleksi moodustumise kohta. Retseptor sünteesitakse eelkäija kujul - polüpeptiid (1382 aminohappejääki, molekulmass 190 000), mis lõhustatakse edasi α- ja β-subühikuteks, s.t. heterodimeeri kohta (valemis α2–Β2), mis on ühendatud disulfiidsidemetega. Selgus, et kui α-subühikud (molekulmass 135 000) paiknevad peaaegu täielikult biomembraani välisküljel, täites raku insuliini siduva funktsiooni, siis β-subühikud (molekulmass 95 000) on transmembraanne valk, mis täidab signaali muundamise funktsiooni (joonis 8.1. ). Insuliiniretseptorite kontsentratsioon pinnal ulatub 20 000-ni raku kohta ja nende poolväärtusaeg on 7-12 tundi.

Insuliiniretseptori kõige huvitavam omadus, mis erineb kõigist teistest valgu- ja peptiidset laadi hormoonretseptoritest, on selle võime autofosforüülida, s.t. kui retseptor ise on varustatud proteiinkinaasi (türosiinikinaasi) aktiivsusega. Kui insuliin seondub retseptori a-ahelatega, aktiveeritakse β-ahelate türosiini kinaasi aktiivsus nende türosiinijääkide fosforüülimise teel. Omakorda käivitab aktiivne β-ahelaga türosiinikinaas valgukinaaside, eriti membraani või tsütosoolse seriini või treoniini kinaaside, fosforüülimise - defosforüülimise kaskaadi, s.t. proteiinkinaasid ja sihtvalgud, fosforüülimise teostavad seriini ja treoniini OH-rühmad. Vastavalt sellele toimuvad muutused raku aktiivsuses, eriti ensüümide aktiveerimine ja pärssimine, glükoosi transport, nukleiinhapete ja valkude polümeermolekulide süntees jne. Tuleb siiski rõhutada, et insuliini-retseptori kompleksist paljude rakusiseste protsesside signaaliülekande radade peenmolekulaarsed mehhanismid pole veel selgitatud. On täiesti võimalik, et sellistes protsessides võivad osaleda mitmed rakusisesed sekundaarsed käskjalad, eriti tsüklilised nukleotiidid, fosfatidüülinositoolide derivaadid jne. Lisaks ei saa välistada rakusisese vahendaja või insuliini toime vahendaja (spetsiaalne rakusisese retseptori) olemasolu, mis kontrollib geenide transkriptsiooni ja vastavalt mRNA sünteesi. Eeldatakse, et insuliini toime ja osalemine geeniekspressiooni reguleerimisel või spetsiifiliste mRNA-de transkriptsioonil võivad selgitada selle rolli sellistes elutähtsates protsessides nagu embrüogenees ja kõrgemate organismide rakkude diferentseerumine..

Milline organ ja kuidas toodab insuliini, toimemehhanism

Kõik diabeetikud teavad, mis on insuliin ja et seda on vaja vere glükoosisisalduse vähendamiseks. Kuid milline on selle struktuur, milline organ toodab insuliini ja milline toimemehhanism? Seda arutatakse käesolevas artiklis. Pühendatud kõige uudishimulikumatele diabeetikutele...

Milline organ toodab inimkehas insuliini

Hormooni insuliini tootev inimorgan on pankreas. Näärme põhiülesanne on endokriinne.

Vastus küsimusele: "Mis või milline inimorgan toodab insuliini" - kõhunääre.

Tänu kõhunäärme saarekestele (Langerhans) toodetakse 5 tüüpi hormoone, millest enamik reguleerib organismi "suhkruasju".

  • rakud - toodavad glükagooni (stimuleerivad maksa glükogeeni lagunemist glükoosiks, hoides suhkru taset konstantsel tasemel)
  • b rakud - toodavad insuliini
  • d rakud - sünteesib somatostatiini (vähendab insuliini ja glükagooni tootmist kõhunäärmes)
  • G-rakud - tekib gastriin (reguleerib somastotiini sekretsiooni ja osaleb mao töös)
  • PP-rakud - toodavad pankrease polüpeptiidi (stimuleerib maomahla tootmist)

Enamik rakke on beeta-rakud (b-rakud), mis paiknevad peamiselt näärme otsas ja peas ning eritavad diabeetilist hormooni insuliini.

Vastus küsimusele: "Mida pankreas toodab peale insuliini" - mao hormoonid.

Insuliini koostis, molekuli struktuur

Nagu jooniselt näeme, koosneb insuliini molekul kahest polüpeptiidahelast. Iga ahel koosneb aminohapete jääkidest. A-ahelas on 21 jääki, ahelas B - 30. Lisaks koosneb insuliin 51 aminohappejäägist. Ahelad on ühendatud üheks molekuliks disulfiidsildade abil, mis moodustuvad tsüsteiinijääkide vahel.

Huvitav on see, et sigadel on insuliini molekuli struktuur praktiliselt sama, erinevus on ainult ühes jäägis - sigade treoniini asemel sisaldab B-ahel alaniini. Just selle sarnasuse tõttu kasutatakse seainsuliini sageli süstimiseks. Muide, kasutatakse ka veiseid, kuid see erineb juba 3 jäägi võrra, mis tähendab, et see sobib inimkehale vähem.

Insuliini tootmine kehas, toimemehhanism, omadused

Insuliini toodab pankreas, kui vere glükoositase tõuseb.

Hormooni moodustumise võib jagada mitmeks etapiks:

  • Esialgu moodustub näärmes insuliini mitteaktiivne vorm preproinsuliin. See koosneb 110 aminohappejäägist, mis on loodud nelja peptiidi - L, B, C ja A - ühendamisel.
  • Lisaks sünteesitakse preproinsuliin endoplasmaatiliseks retikulumiks. Membraani läbimiseks lõhustatakse L-peptiid, mis koosneb 24 jäägist. Seega tekib proinsuliin.
  • Proinsuliin siseneb Golgi kompleksi, kus see küpseb edasi. Küpsemise ajal vabaneb C-peptiid (koosneb 31 jäägist), mis ühendab B- ja A-peptiide. Sel hetkel jaguneb proinsuliini molekul kaheks polüpeptiidahelaks, moodustades vajaliku insuliini molekuli.

Kuidas insuliin toimib

Insuliini vabastamiseks graanulitest, milles seda praegu hoitakse, on vaja teavitada kõhunääret veresuhkru taseme tõusust. Selleks on terve ahel omavahel seotud protsesse, mis aktiveeruvad suhkru tõustes..

  • Rakus olev glükoos läbib glükolüüsi ja moodustab adenosiinitrifosfaadi (ATP).
  • ATP kontrollib kaaliumi ioonikanalite sulgemist, põhjustades rakumembraani depolarisatsiooni.
  • Depolarisatsioon avab kaltsiumikanalid, põhjustades mõõdetava kaltsiumi sissevoolu rakku.
  • Graanulid, milles insuliini hoitakse, reageerivad sellele suurenemisele ja vabastavad vajaliku koguse insuliini. Vabanemine toimub eksotsütoosi teel. See tähendab, et graanul sulandub rakumembraaniga, tsink, mis piiras insuliini aktiivsust, lõhustub ja aktiivne insuliin satub inimkehasse.

Seega saab inimkeha vajaliku veresuhkru regulaatori..

Mis on insuliini eest vastutav roll inimese kehas

Hormooninsuliin osaleb kõigis inimkeha ainevahetusprotsessides. Kuid selle kõige olulisem roll on süsivesikute ainevahetus. Insuliini mõju süsivesikute metabolismile on glükoosi transportimine otse keharakkudesse. Rasv ja lihaskoe, mis moodustavad kaks kolmandikku inimkoest, sõltuvad insuliinist. Ilma insuliinita ei pääse glükoos nende rakkudesse. Lisaks insuliin:

  • reguleerib aminohapete imendumist
  • reguleerib kaaliumi, magneesiumi ja fosfaadi ioonide transporti
  • suurendab rasvhapete sünteesi
  • vähendab valkude lagunemist

Allpool väga huvitav video insuliini kohta.

Vastus küsimusele: "Milleks on insuliin kehas?" - süsivesikute ja muude ainevahetusprotsesside reguleerimine kehas.

Järeldused.

Selles artiklis püüdsin võimalikult lihtsalt öelda, milline organ toodab insuliini, tootmisprotsessi ja kuidas hormoon inimese kehale mõjub. Jah, ma pidin kasutama mõnda keerulist terminit, kuid ilma nendeta oleks teemat täielikult võimalik avalikustada. Kuid nüüd näete, milline on tõeliselt keeruline protsess insuliini välimuses, selle töös ja mõjus meie tervisele..

Lisateave Hüpoglükeemia